Santa Cruz recaló en el Málaga Club de Fútbol en la temporada 2012/13 procedente del Manchester City en calidad de cesión. El delantero paraguayo ha permanecido en el equipo de Martiricos durante dos temporadas y media, disputando un total de 89 encuentros oficiales en los que ha anotado 21 goles.
 
Roque debutó como jugador malaguista el 15 de septiembre de 2012 en un Málaga CF 3 - Levante UD 1, entrando al terreno de juego en el minuto 68 sustituyendo a Saviola. En la 2012/13 disputó 31 partidos de la Liga BBVA, marcando ocho goles. En Copa del Rey jugó 4 partidos y logró tres tantos. Y en la UEFA Champions League Santa Cruz jugó 10 partidos y anotó un único gol. Un tanto que ha pasado a la historia, ya que gracias a él el Málaga Club de Fútbol doblegó en octavos de final al Porto FC, accediendo de esta forma a los cuartos de final de la máxima competición europea. El gol, de cabeza, llegó en el minuto 77 de partido tras un saque de esquina.
 
En la 2013/14, Santa Cruz disputó 31 partidos en la Liga BBVA, logrando seis goles, y jugó un encuentro de Copa del Rey. Una campaña de transición en la que su veteranía fue un valor muy importante para el equipo.
 
Durante esta temporada, la 2014/15, Roque ha jugado 12 partidos de la Liga BBVA, anotando tres goles.
 
Una leyenda con en la selección paraguaya
Como jugador del Málaga CF, Roque Santa Cruz se ha convertido en leyenda con su selección, al llegar a las 100 internacionalidades el pasado mes de septiembre. De esta forma, el delantero paraguayo, que es el máximo realizador de la historia con su selección, engrandeció aún más su nombre en su país, donde es uno de los deportistas de élite más destacados.